亚星游戏《自然》：癌细胞自掘坟墓！科学家发现癌细胞中竟有一条正常细胞不存在的制毒通路阻断可让癌细胞毒死自己近日，麻省大学医学院的Dohoon Kim团队在《自然》期刊上发表最新研究，找到了肿瘤细胞解毒自救的神秘药方。

　　他们发现，具有细胞毒性的代谢产物UDPGA在肿瘤细胞中大量合成，然而精明的肿瘤细胞同时还表达着高水平的代谢酶UXS1，这种酶可以降解UDPGA，避免毒物积累，帮助肿瘤细胞解毒。阻止肿瘤细胞表达UXS1亚星游戏，可以增加其对化疗的敏感性[1]。

　　细胞代谢过程中，难免会产生一些有毒的副产品，危害细胞生存。比如我们熟悉的甲醛，在大脑中可由叶酸主链氧化分解所产生。

　　为防止有毒代谢物的异常积累造成损伤，细胞利用代谢酶对其进一步降解或通过分泌排出等方法来处理。对此，三年前， Dohoon Kim团队提出一个有趣的观点，称之为“厨房水槽”模型（Kitchen sink model）[2]。

　　在“厨房水槽”模型中，合成有毒代谢物的酶是“水龙头”亚星游戏，分解有毒代谢物的酶则是“排水管”。参考下面这张图，当水龙头和排水管都打开（即表达酶活）时，水槽里水位始终不会过高，有毒代谢物在细胞内维持无毒水平。

　　对应到这项研究中，代谢酶UXS1是排水管，UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）是水龙头，UDP葡萄糖醛酸（UDPGA）属于是那有毒的水。

　　具体来看，Dohoon Kim团队先是利用DEPMAP数据库，评估不同肿瘤细胞系对代谢酶的依赖程度。结果发现，代谢酶UXS1在富含UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）的肿瘤细胞中高表达且对其生存必不可少，对肿瘤细胞的生存则可有可无。当UXS1表达缺失时，UGDH高水平的肿瘤细胞发生细胞周期异常和细胞凋亡，过表达UXS1可以逆转。

　　UGDH代谢合成的UDPGA在细胞中积累后，能够显著改变高尔基体的功能和形态，阻碍EGFR等细胞表面受体的糖基化修饰过程以及向细胞膜的运输，干扰细胞信号传导，促使细胞凋亡。

　　代谢酶UXS1便是通过清除UDPGA来保护细胞免于毒性。与此同时，UDPGA水平下降还可构成负反馈信号，限制“水龙头”的输出，抑制UGDH合成UDPGA。

　　小鼠实验结果显示，在UGDH高表达的肿瘤中，敲除UXS1能够明显减缓肿瘤的生长速度并延长生存时间；而在UGDH低表达的肿瘤中则没有这种效应。

　　另外，UGDH在肺癌、乳腺癌等多种癌症类型中表达较高，而在正常组织中表达较低。也就是说，UXS1的靶向治疗对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞无害。

　　不仅如此，研究者们发现，UGDH高表达与肿瘤细胞对紫杉醇亚星游戏、吉西他滨、多柔比星等化疗药物的耐药性相关。在小鼠实验中，敲除UXS1与化疗（顺铂）具有协同作用，抑制肿瘤生长。

　　总体来说，DohoonKim团队找到了肿瘤细胞的一个致命弱点——用于降解有毒代谢物的代谢酶UXS1。